Выходные данные
Статус Аспирант 1 курса аспирантуры
Организация МИРЭА - Российский технологический университе, Кафедра химии и технологии биологически активных соединений имени Н.А. Преображенского, Москва, Россия; Институт биомедицинской химии имени В.Н. Ореховича, Москва, Россия
Подсекция Органическая химия
Метки аспирант
Добрый день!
Были ли стадии, которые требовали подбора условий, или были использованы описанные методики? Если на каких-то стадиях проводилась оптимизация, пожалуйста, расскажите о них подробнее.
С какими выходами происходили описанные превращения?
Здравствуйте!
По ходу выполнения работы синтетическая цепочка была оптимизирована и отдельные реакции подверглись изменению. Так, изначально для защиты 3β-OH группы пробовали применять ацетатную защиту, а также спецефическую для данных соединений 3α,5α-циклопропил-6-метокси защиту, однако они оказались неэффективны в виду жестких условий снятия, которые снижали выход целевого продукта. Помимо этого кислые условия снятия 3α,5α-циклопропил-6-метокси защиты способствовали снятию в том числе необходимой в последующих реакциях Boc-защиты. Таким образом, в качестве наиболее эффективной была выбрана тетрагидропиранильная защита 3β-OH группы. Помимо этого, в реакции раскрытии D-цикла изначально применялся TsCl, однако реакция протекала хуже в сравнении с MsCl и сопровождалась образованием большего числа побочных продуктов. Также менялись способы и порядок снятия защитных групп:
1) При действии избытка TFA на соединение 10 после дебокирования происходило переацилирование амино-группы, что приводило к трудноразделяемой смеси побочных продуктов. Последовательность реакций была заменена.
2) TFA в реакции дебокирования была заменена на смесь 15% HCl в диоксане
Также оптимизировались соотношения растворителей (THF/Py/H2O) в реакции конъюгации линкеров с пирофеофорбидом а. Наиболее эффективным оказалось соотношение 3:2:1.
Практически все реакции протекали с высокими выходами (70-95%), наибольшие потери вещества наблюдались при проведении колоночной хроматографии в виду высокой полярности молекул.
Добрый день!
Синтез соединений 12 и 13 состоит из достаточно большого количества стадий. Из каких соображений для получения конъюгатов были выбраны именно эти молекулы? Имеет ли смысл исследовать для этой цели более доступные стероиды, содержащие нуклеофильные группы?
Здравствуйте!
Данные соединения (секо-D-стероиды) были выбраны для исследования, так как они отличаются от простых стероидов стерически лабильной 17-OH-группой, способствующей лучшему расположению таргетного фрагмента конъюгата в андрогеновом рецепторе. Также в данных соединения присутствует амино-группа в 14 положении – довольно удачном для крепления линкера. Ранее в коллективе были получены конъюгаты пирофеофорбида а с 17-замещенными производными дигидротестостерона, тестостерона (лиганды AR) и эпитестостерона. Несмотря на высокую фотоиндуцированную токсичность, захват, интернализация и антипролиферативная активность в клетках LNCaP и PC-3 не зависели от активности андрогенового рецептора [1, 2]. Данная работа является продолжением исследований по поиску спецефичных к андрогеновому рецептору структур.
1. Zolottsev V.A., Zazulina O.V., Morozevich G.E. et al. Conjugates of pyropheophorbide α with androgen receptor ligands. Macroheterocycles 2017;10(1):77–80.
2. Zolottsev V.A., Ponomarev G.V., Taratynova M.O. et al. Conjugates of 17-substituted testosterone and epitestosterone with pyropheophorbide a differing in the length of linkers. Steroids 2018;138:82–90.
Спасибо за комментарий.